2020版《中國藥典》三部--生物制品國家標準物質(zhì)制備和標定
一、生物制品國家標準物質(zhì)的定義
生物制品國家標準物質(zhì)，系指用于生物制品效價、活性或含量測定的或其特性鑒別、檢查的生物標準品、生物參考品。
二、生物制品國家標準物質(zhì)的種類
生物制品國家標準物質(zhì)分為兩類。
1. 國家生物標準品，系指用國際生物標準品標定的，或由中國自行研制的（尚無國際生物標準品者）用于定量測定某一制品含量、效價或活性的標準物質(zhì)，其含量以質(zhì)量單位（g，mg，μg）表示，生物學活性或效價以國際單位（IU）、特定活性單位（AU）或單位（U）表示。
2. 國家生物參考品，系指用國際生物參考品標定的，或由中國自行研制的（尚無國際生物參考品者）用于微生物（或其產(chǎn)物）的定性鑒定或疾病診斷的生物試劑、生物材料或特異性抗血清；或指用于定量檢測某些制品的生物效價的參考物質(zhì)，如用于麻疹活疫苗滴度或類毒素絮狀單位測定的參考品，其效價以特定活性單位（AU）或單位（U）表示，不以國際單位（IU）表示。
三、生物制品國家標準物質(zhì)的制備和標定
1. 生物制品國家標準物質(zhì)制備用實驗室、潔凈室應符合中國現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》或相關(guān)實驗室操作規(guī)范要求。
2. 生物制品國家標準物質(zhì)的標定由國家藥品檢定機構(gòu)負責。
3. 新建生物制品國家標準物質(zhì)的研制
（1）原材料選擇
生物制品國家標準物質(zhì)的原材料應與供試品同質(zhì)，不應含有干擾性物質(zhì)，應有足夠的穩(wěn)定性和高度的特異性，并有足夠的數(shù)量。
（2）分裝容器
分裝容器所使用的材料應保證標準物質(zhì)的質(zhì)量，建議選擇適宜的包裝材料。凍干標準物質(zhì)采用安瓿分裝后熔封，有利于其穩(wěn)定性。
（3）標準物質(zhì)的配制、分裝、凍干和熔封
根據(jù)各種標準物質(zhì)的要求進行配制、稀釋。需要加保護劑等物質(zhì)的，該類物質(zhì)應對標準物質(zhì)的活性、穩(wěn)定性和試驗操作過程無影響，并且其本身在干燥時不揮發(fā)。
經(jīng)一般質(zhì)量檢定合格后，精確分裝，精確度應在 ±1% 以內(nèi)。需要干燥保存的應在分裝后立即進行凍干和熔封。凍干品的水分含量應不高于 3.0%。
標準物質(zhì)的分裝、凍干和熔封過程，應保證對各容器間效價和穩(wěn)定性的一致性不產(chǎn)生影響。
（4）檢測項目
應根據(jù)標準物質(zhì)的特性和使用目的，進行分裝精度、水分、無菌、生物活性/效價檢測，以及穩(wěn)定性研究，并根據(jù)需要增加其他必要的檢測項目。
（5）標定
①協(xié)作標定 新建標準物質(zhì)的標定，一般需經(jīng)至少 3 個經(jīng)認可的實驗室協(xié)作進行。參加單位應采用統(tǒng)一的設(shè)計方案，標定結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計學處理（標定結(jié)果至少需取得 5 次獨立的有效結(jié)果）。
②活性值（效價單位或活性單位）的確定 一般用各協(xié)作單位結(jié)果的均值表示，由國家藥品檢定機構(gòu)收集各協(xié)作單位的標定結(jié)果，整理統(tǒng)計。應采用適宜的統(tǒng)計學方法進行統(tǒng)計分析并賦值，經(jīng)批準后使用。
（6）穩(wěn)定性研究
研制過程應進行加速穩(wěn)定性試驗，根據(jù)制品性質(zhì)放置不同溫度（一般放置 4℃、25℃、37℃、-20℃）、不同時間，進行生物學活性或含量等測定，以評估其穩(wěn)定情況。標準物質(zhì)建立以后，應定期期間核查，觀察生物學活性或含量等是否變化。
4. 生物制品國家標準物質(zhì)替換批的制備與標定
（1）由國家藥品檢定機構(gòu)負責標定。
（2）制備標準物質(zhì)替換批的原材料，其理化特性和生物學特性指標應盡可能與上批標準物質(zhì)的指標相同或接近。
四、生物制品國家標準物質(zhì)的審批
1. 新建生物制品國家標準物質(zhì)由國家藥品檢定機構(gòu)對協(xié)作標定結(jié)果進行審查并認可。
2. 生物制品國家標準物質(zhì)替換批由國家藥品檢定機構(gòu)審查并認可。
3. 新建生物制品國家標準物質(zhì)在取得批準后，方可發(fā)出使用。
五、生物制品國家標準物質(zhì)的標簽和說明書
1. 符合規(guī)定的合格的標準物質(zhì)由國家藥品檢定機構(gòu)的質(zhì)量保證部門核發(fā)標簽及說明書。
2. 標簽內(nèi)容一般包括名稱、編號、批號、裝量、用途、儲存條件和提供單位等信息。
3. 標準品、參考品均應附有說明書。說明書除提供標簽所標明的信息外，還應提供有關(guān)標準物質(zhì)的組成和性狀、使用方法、穩(wěn)定性等信息，必要時應提供相關(guān)參考文獻。
六、生物制品國家標準物質(zhì)的使用、發(fā)放和保管
1. 生物制品國家標準物質(zhì)供執(zhí)行國家藥品標準使用。生物制品國家標準物質(zhì)所賦量值只在規(guī)定的用途內(nèi)使用有效。如果作為其他目的使用，其適用性由使用者自行確認。
2. 生物制品國家標準物質(zhì)可直接向國家藥品檢定機構(gòu)申請。生物制品國家標準物質(zhì)系提供給各生產(chǎn)單位標定其工作標準品或直接用于檢驗。
3. 生物制品國家標準物質(zhì)應貯存于適宜的溫度、濕度等條件下，其保存條件需定期檢查并記錄。
4. 生物制品國家標準物質(zhì)須由專人保管和發(fā)放。
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